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Stellungnahme der GEPS verabschiedet in der Präsidiumssitzung am 30.05.2013

In der vom RKI durchgeführten TOKEN-Studie wurden zwischen Juli 2005 und Juli 2008 insgesamt 254 ungeklärte, plötzliche und unerwartete Todesfälle (uSUD) aus ganz Deutschland insbesondere auf mögliche Zusammenhänge mit vorangegangenen Sechsfachimpfungen untersucht.

Anlass für die Studie waren Hinweise auf eine möglicherweise erhöhte Sterblichkeit kurz nach Impfung für Kinder im zweiten Lebensjahr. Anlass für die Studie waren außerdem Hinweise auf ein Problem mit dem Impfstoff Hexavac^®. Hexavac^® ist ein hexavalenter Impfstoff, auch Sechsfachimpfstoff genannt, der zur Grundimmunisierung und Auffrischimpfung gegen sechs unterschiedliche Infektionskrankheiten eingesetzt wird: Wundstarrkrampf, Diphtherie, Kinderlähmung, Keuchhusten, Haemophilus influenzae Typ b und Hepatitis B. Die TOKEN-Studie begann im Juli 2005. Im September 2005 wurde das Ruhen der Zulassung von Hexavac^® angeordnet wegen der Befürchtung eines unzureichenden Langzeitschutzes gegen Hepatitis‑B, also – nach Aussagen des Robert-Koch-Institutes – nicht wegen der gemeldeten Todesfälle. Ein verringerter Impfschutz gegenüber Hepatitis‑B nach Hexavac^®-Impfung zeigten auch Auswertungen der KiGGS-Studie des Robert Koch-Instituts. Im September 2005 hatte die TOKEN-Studie gerade erst begonnen, Daten lagen zu diesem Zeitpunkt noch für keinen Fall vor. Eine Aussage über Hexavac^® lässt sich daher aus der TOKEN-Studie nicht ableiten.

Die GEPS wurde gebeten, diese Studie zu unterstützen ohne zu kommunizieren, dass es sich auch um eine Impfstudie handelt.. Bei Fragen von Eltern, ob sie an dieser Studie teilnehmen sollten, wurde dies positiv von der GEPS beantwortet. Die Studie wurde somit indirekt unterstützt, da man sich mögliche Ergebnisse zur Prävention auch für Todesfälle im zweiten Lebensjahr insgesamt erhoffte. Es war die erste Studie in Deutschland, die sich auch mit Kindern, die plötzlich und unerwartet im zweiten Lebensjahr versterben, beschäftigte. Leider wurden die Kinder, die in den ersten 6 Wochen ihres Lebens verstarben, ausgeschlossen, da diese Studie sich hauptsächlich um die Fragestellung „Sechsfachimpfung und Risiko SID“ drehte, und die Kinder in den ersten 6 Wochen ihres Lebens noch keine 6fach-Impfung erhalten haben.

Noch Anfang der 90^er Jahre starben in Deutschland 1,5 Kinder von 1.000 Säuglingen am Plötzlichen Kindstod (SID). Die SID-Sterblichkeit ging dann kontinuierlich zurück und lag 2007 bei 0,3÷1.000. Bei den Todesfällen mit unbekannter Ursache lagen die Zahlen konstant deutlich niedriger bei etwa 8 Fällen pro 100.000 Lebendgeburten.

Im Jahr 2007 starben in Deutschland 190 Säuglinge im 2. bis 12. Lebensmonat an SID, und 31 Todesfälle mit unklarer/ungenau bezeichneter Todesursache (uSUD) wurden registriert. 1991 dagegen waren es noch über 1000 Säuglinge gewesen. Im zweiten Lebensjahr ist die Häufigkeit dieser ungeklärten Todesfälle viel geringer. Bei jährlich lediglich 25 bis 35 Todesfällen blieb in den letzten Jahren die Todesursache ungeklärt. 2007 waren es 27 in Deutschland.

In die TOKEN-Studie wurden Fälle eingeschlossen, die zwischen Juli 2005 und Juli 2008 aufgetreten sind. In dieser Zeit wurden dem Robert Koch-Institut 676 Fälle von den Gesundheitsämtern gemeldet, darunter 82 Kinder im zweiten Lebensjahr. Von den 676 Fällen, die dem RKI deutschlandweit über die Gesundheitsämter gemeldet wurden, haben die Eltern von 254 verstorbenen Kindern an der Studie teilgenommen. Die Teilnahmequote betrug nur 37,6%, war also sehr gering. Leider geht seit Jahrzehnten allgemein die Teilnahmebereitschaft an epidemiologischen Studien zurück. Einer der Gründe liegt darin, dass die persönliche Ansprache von möglichen Studienteilnehmern zunehmend dadurch erschwert ist, dass Telefonnummern immer seltener in Telefonbüchern verzeichnet sind.

Zweitens durfte das RKI die Namen und Adressen von Eltern verstorbener Kinder aus Datenschutzgründen nicht erfahren, bevor die Eltern die Erklärung zur freiwilligen Studienteilnahme unterschrieben hatten. Die Ansprache und die Bemühungen zur Teilnehmergewinnung mussten daher von Mitarbeitern der Gesundheitsämter geleistet werden. Drittens muss bedacht werden, dass sich Eltern nach dem Verlust eines Kindes in einer emotionalen Extremsituation befinden. Gerade in dieser Situation ist die Frage einer Studienteilnahme keine einfache Entscheidung. Viele Eltern möchten das nicht.

Da die Ansprache der Eltern von den Gesundheitsämtern durchgeführt werden musste, wurden die dortigen Mitarbeiter in besonderer Weise informiert und motiviert: Sie erhielten vierteljährlich einen Bericht einschließlich einer Aufstellung ihrer Fallmeldungen. Zusätzlich besuchte die Studienleitung zahlreiche Landestreffen der Gesundheitsämter und informierte über die Studie und Möglichkeiten zur Optimierung der Zusammenarbeit. Die Gesundheitsämter wurden ermutigt, die Gespräche mit den trauernden Eltern durch Ärzte des Kinder- und Jugendärztlichen Dienstes führen zu lassen. Es wurden alle Kinderkliniken in Deutschland mit der Bitte angeschrieben, Eltern verstorbener Kinder über die Studie zu informieren und ihnen die Studienteilnahme zu empfehlen. Die Information der Kinder- und Notärzte erfolgte über die Berufsverbände und die Fachpresse. Auch die Gemeinsame Eltern-Initiative zum plötzlichen Säuglingstod (GEPS) wurde angesprochen und sagte zu, betroffenen Eltern die Studienteilnahme zu empfehlen. Außerdem wurden Informationen über Internet und Informationsfaltblätter verbreitet.

Für prinzipiell teilnahmewillige Eltern, die sich durch das Ausfüllen des Fragebogens überfordert sahen, wurde die Möglichkeit geschaffen, nur den behandelnden Kinderarzt von der Schweigepflicht zu entbinden, ohne selbst einen Fragebogen ausfüllen zu müssen. So wurde manchen Eltern die Studienteilnahme erleichtert.

Der Tod eines Kindes ist ein furchtbares Ereignis für eine Familie. Nicht nur während der Studie galt und gilt das Mitgefühl allen Eltern in einer solchen Situation. Die Studie war aber wichtig, um mögliche Risiken für die Kinder herauszufinden. Die Frage der Zumutbarkeit wurde den ersten 50 Teilnehmern der Studie gestellt. Die Antworten haben gezeigt, dass es schwierig ist, einen Weg zu finden, der allen Eltern gerecht wird. Einige Eltern empfanden die Bitte nach Studienteilnahme als zu früh, andere wollten keinesfalls nach längerer Zeit mit dem Thema konfrontiert werden. In vielen persönlichen Gesprächen wurde der Eindruck bestätigt, dass verwaiste Eltern mit oder ohne Studie täglich an ihr verstorbenes Kind denken und dass auch im Rahmen einer Studie Fragen zum Kind für viele Eltern zu bewältigen sind. Einigen der befragten Eltern empfanden die Fragen und die Auseinandersetzung mit dem Geschehenen sogar in gewisser Weise als hilfreich bei der Bewältigung des Geschehenen. Im Rahmen der Studie standen den Eltern bei Bedarf Kinderärzte und eine Psychologin für Gespräche zur Verfügung. Auch auf die GEPS wurde bei Bedarf – aus der Erfahrung der GEPS aber leider nur auf Nachfrage – verwiesen.

In der Studie wurden Fragebogenangaben von Eltern und behandelnden Ärzten, Impfunterlagen und OBduktionsergebnisse zusammengeführt und wissenschaftlich ausgewertet. Die statistische Untersuchung eines zeitlichen Zusammenhangs zwischen Impfungen und uSUD erfolgte mit der so genannten Self-Controlled-Case-Series-Methode (SCCS).

Abgesichert wurden die Ergebnisse durch eine zusätzliche Auswertung im „Fall-Kontroll-Design“. In einem gesonderten rechtsmedizinischen Studienteil wurde bei standardisiert obduzierten Fällen nach Hinweisen auf einen gemeinsamen krankmachenden Prozess (Pathomechanismus) für plötzliche Todesfälle nach Impfungen gesucht.

Die Hauptauswertungen der Studie NACH Aussagen des Robert-Koch-Institutes zeigen, dass das Risiko für einen plötzlichen Tod innerhalb von einer Woche nach Sechsfachimpfung nicht erhöht war. Trotz intensiver Bemühungen waren nur knapp 40 Prozent der angesprochenen Eltern zur Studienteilnahme bereit. Die Frage, die man sich bei einer solch geringen Beteiligung berechtigter Wesie stellen muss, ist, ob die Studie wirklich Realergebnisse liefern kann.

Bei der Durchführung wurde das RKI deutschlandweit von Gesundheitsämtern, rechtsmedizinischen Instituten und Kinderärzten unterstützt. Eltern von kurz nach einer Impfung verstorbenen Kindern zeigten eine höhere Teilnahmebereitschaft als Eltern von ungeimpften Kindern oder von Kindern, bei denen die Impfung schon länger zurücklag. Die Erkenntnis, dass Eltern von kurz nach Impfung verstorbenen Kindern eher bereit waren, an der Studie teilzunehmen, stammt aus zwei Quellen: Teilnehmende Eltern von kurz nach Impfung verstorbenen Kindern haben sich zu 90% bereits nach dem ersten oder zweiten Anschreiben für die Studienteilnahme entschieden. Bei diesen Eltern waren keine weiteren Briefe oder Telefonate erforderlich, um die Einwilligung zur Studienteilnahme zu erreichen. Dagegen benötigten etwa ein Viertel der teilnehmenden Eltern von Kindern, bei denen die Impfung länger zurücklag oder die ungeimpft waren, intensive mehrfache Ansprache, bis sie einer Studienteilnahme zustimmten. Besonders die telefonische Kontaktaufnahme war wichtig. Von den Eltern, die auf Briefe nicht reagierten (und das waren in der Mehrzahl Eltern von verstorbenen Kindern, bei denen die Impfung schon länger zurücklag), konnten etwa drei Viertel nicht telefonisch erreicht werden. Diese Eltern haben dann auch nicht teilgenommen. So kann man davon ausgehen, dass in der Gruppe der nicht erreichten Eltern verhältnismäßig mehr Kinder ungeimpft waren oder die Impfung schon länger zurücklag. Die Teilnahmequote war also bei Ungeimpften oder bereits vor längerer Zeit Geimpften viel geringer. Die zweite Informationsquelle ist der rechtsmedizinische Studienteil. In diesem Studienteil wurden Eltern von sehr jung verstorbenen Kindern (zweiter bis neunter Monat) dann um Studienteilnahme gebeten, wenn sie innerhalb von sieben Tagen vor dem Tod geimpft worden waren. In dieser Gruppe war die Teilnahmebereitschaft mit 80% mehr als doppelt so hoch wie im Studiendurchschnitt.

Durch die bevorzugte Teilnahme kürzlich geimpfter Kinder liegt in der Studie ein Selektionsbias zugunsten exponierter Fälle vor (Aussagen RKI). Unter einem Selektionsbias versteht man die systematische Verzerrung (Über- oder Unterschätzung) des in einer Studie berechneten Effekts dadurch, dass eine bestimmte Teilnehmergruppe über- oder unterrepräsentiert ist. Der unter solchen Studienbedingungen berechnete Schätzwert ist verfälscht. So wird zum Beispiel eine Studie die Häufigkeit des Lungenkarzinoms überschätzen, wenn in der Studie mehr Raucher befragt werden, als es ihrem Anteil in der Bevölkerung entspricht. Während die zweite beschriebene Quelle des Selektionsbias bei der Datenauswertung durch Gewichtung berücksichtigt werden konnte, ist die Selbstselektion von Eltern kürzlich geimpfter Kinder aus methodischen Gründen nicht korrigierbar. Es wird daher vom Robert-Koch-Institut davon ausgegangen, dass die in der TOKEN-Studie ermittelten Ergebnisse das Risiko überschätzen. Das Ausmaß dieser Überschätzung ist nicht bestimmbar. Dies führt zu einer Verzerrung der Ergebnisse und erschwert die Interpretation. Daher wurden die Daten bei der Auswertung gewichtet.

Wenn man weiß, nach welchem Kriterium sich Teilnahmebereitschaft unterscheidet (in diesem Fall, ob zwischen dem zweiten und neunten. Lebensmonat verstorben und durch den rechtsmedizinischen Studienteil in die Studie rekrutiert), die Teilnehmer entsprechend zuordnen kann und das Ausmaß des Unterschieds kennt, dann ist man in der Lage, die Auswertung so anzupassen, als hätten alle Teilnehmer mit der gleichen Wahrscheinlichkeit an der Studie teilgenommen. Man nennt das Gewichtung (‚Inverse Probability Weighting’). Da in dieser Studie gemessen werden konnte, dass Kinder, die zwischen dem zweiten und neunten Lebensmonat verstorben waren und über den rechtsmedizinischen Studienteil in die Studie aufgenommen wurden, etwa doppelt so häufig teilgenommen haben, wurde der Anteil, den diese Fälle am Gesamtergebnis haben, entsprechend nach unten korrigiert. Das ist ein in der Epidemiologie übliches Verfahren, das anerkannter Weise den ‚wahren’ Zusammenhang besser beschreibt.

Die Studie wurde vom Bundesministerium für Gesundheit und dem Paul-Ehrlich-Institut inhaltlich und finanziell gefördert. Für die Studie standen etwas mehr als 3 Mio. Euro zur Verfügung.

An der Finanzierung waren zusätzlich die Firmen Sanofi Pasteur MSD GmbH und GlaxoSmithKline Biologicals beteiligt. Vertraglich festgelegt waren die folgenden Teilbeträge: 210.000,00 Euro wurden durch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) eingebracht, 270.000,00 Euro durch das BMG und jeweils etwa 1.3 Millionen Euro durch GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur. Allerdings wurden nicht alle Mittel verbraucht, erst die Endabrechnung wird die genauen Beträge enthalten (Stand: 08.03.2011). Die europäische Arzneimittelagentur EMA hatte die Impfstoffhersteller aufgefordert, eine Studie zur Klärung des fraglichen Zusammenhangs von plötzlichen Todesfällen in zeitlichem Zusammenhang mit Impfungen durchzuführen. Daher war es laut Aussagen des RKI angemessen, dass die Kosten einer solchen Studie von pharmazeutischen Firmen mitgetragen werden. Der Anteil der Kosten, den die beiden Firmen getragen haben, ist aber fast dreimal so hoch wie der Anteil aus öffentlicher Hand.

An der Studie haben im RKI und in den kooperierenden Universitäten fünf Wissenschaftler und drei medizinische Dokumentationskräfte gearbeitet. In den kooperierenden 25 rechtsmedizinischen Instituten haben Rechtsmediziner Obduktionen und Zusatzuntersuchungen durchgeführt. Im Rahmen der Studie hat das RKI mit über 400 Gesundheitsämtern zusammengearbeitet, in denen Ärzte und Sachbearbeiter an der Studie mitgewirkt haben. Außerdem standen ehrenamtlich acht nationale und internationale Experten im wissenschaftlichen Beirat zur Seite.

Ergebnisse

Die geplante Hauptauswertung der Studie zeigt ebenso wie die Zusatzauswertungen, dass das Risiko für einen plötzlichen Tod innerhalb von einer Woche nach Sechsfachimpfung nicht erhöht war.
Die Fall-Kontroll-Auswertung stützt dieses Ergebnis und gibt ebenfalls keinen Anhalt für ein erhöhtes Risiko innerhalb von einer Woche nach Sechsfachimpfung.
Nach der SCCS-Analyse ist das Risiko für uSUD innerhalb der ersten drei Tage nach Sechsfachimpfung nicht statistisch signifikant erhöht.
Auch die Fall-Kontroll-Auswertung stützt die Aussage, dass innerhalb von drei Tagen nach Sechsfachimpfung kein erhöhtes Risiko besteht.
Im rechtsmedizinischen Studienteil zeigten die durchgeführten Untersuchungen keinen gemeinsamen krankmachenden Prozess (Pathomechanismus).
Fast alle kurz nach Impfung verstorbenen Kinder hatten anerkannte Risikofaktoren für einen plötzlichen Kindstod: Schlafen in Bauchlage, mütterliches Rauchen oder Überwärmung durch Heizung, Kleidung oder Bettzeug. Die Bauchlage und andere Risikofaktoren sollten daher im gesamten ersten Lebensjahr unbedingt vermieden werden.

Welche Studienfragen sind jetzt noch offen und sollten geklärt werden?
Viele der ihr gestellten Forschungsfragen hat die TOKEN-Studie nicht beantworten können. Der Hauptgrund dafür ist die niedrige Teilnahmequote und vor allem die bevorzugte Teilnahme von Eltern, deren Kinder kurz nach einer Impfung verstorben sind. Es kommt dadurch zu einer durch Selektionsbias verzerrten Risikoabschätzung. Wegen zu geringer Teilnehmerzahlen konnte die wichtige Frage nach einem Risiko im zweiten Lebensjahr nicht geklärt werden. Auch eine Klärung der Frage, ob es ein unterschiedlich großes Risiko bei verschiedenen Impfstoffen gibt, war wegen zu geringer Fallzahlen nicht möglich.

Welche Möglichkeiten gibt es, die offen gebliebenen Studienfragen jetzt noch zu klären?
Niedrige Teilnehmerquoten und die Beobachtung, dass Eltern eher bereit sind, an einer Studie teilzunehmen, wenn ein Kind kurz nach einer Impfung verstorben ist, verzerren ein Studienergebnis. Davon unbeeinflusst wären statistische Auswertungen, die Daten eines Impfregisters mit denen eines Todesfallregisters auf Fallebene verbinden und analysieren. Beide Register gibt es in Deutschland jedoch derzeit nicht.

FAZIT aus der GEPS-Sicht
Schaut man sich die Ergebnisse der Studie insgesamt an, dann ist es bedauerlich, dass man die Chance versäumt hat, alle Kinder, die in den ersten beiden Lebensjahren verstarben, in die Studie einzuschließen; weiterhin ist festzustellen, dass eigentlich keine wirklich eindeutigen Ergebnisse/Aussagen aufgrund der geringen Teilnahme erzielt werden konnten und so eindeutige Aussagen wie: „die 6fach-Impfung macht kein erhöhtes SID-Risiko“ aus der Sicht der GEPS eher gewagt erscheinen.

Das bedeutet für das Endergebnis: man kann aus der Studie nicht schließen, dass weder die 5fach noch die 6fach-Impfung einen negativen oder positiven Einfluss auf das SID-Risiko bietet. De facto also: die Studie hat auf die Fragestellung „Impfung und Einfluss auf das SID-Risiko“ kein Aussageergebnis gebracht. Bedauerlich ist, dass die Studienergebnisse erst auf ein Prozessergebnis eines Vaters der Öffentlichkeit zugänglich gemacht wurden, und dies auch erst, nachdem die Diskussion um die Schweinegrippe abgeschlossen war. Man muss sich fragen warum? SANOFI als einer der beiden Impfstoffhersteller, der die Studie sponserte und derzeit zusätzlich der einzige, der einen 6fach-Impfstoff für Kinder auf dem deutschen Markt hat, war auch einer der Hauptlieferanten für den Schweinegrippenimpfstoff, in der Hauptzeit der Lieferung dieses Impfstoffes so sehr damit ausgelastet, dass er den 6fach-Impfstoff nicht genügend produzieren konnte. Entgegen den sonstigen Empfehlungen, 6fach zu impfen, gab man von offiziellen Stellen Entwarnung: man könne ja auch 5fach und dann noch einmal Hepatitis in einer Einzelimpfung impfen. Hätte eine frühere Veröffentlichung der Studienergebnisse zu Fragen aus der Bevölkerung und auch aus den zuständigen Gesundheitsämtern geführt?, wo doch über die Studie – zwar aufgrund der zu geringen Fallzahlen, aber immerhin als Studienergebnis – eine leichte Erhöhung des SID-Risikos über die 5fach-Impfung zu Tage getreten ist?

GESAMT-FAZIT:
Eine sehr kostenintensive und aufwendige Studie mit leider keinem befriedigenden Aussageergebnis und zugleich eine Studie, die zwar über die ersten beiden Lebensjahre eines Kindes ausgelegt war, aber dadurch, dass sie eine Impfstudie war, leider die ersten 4 Wochen im Leben eines Kindes aussparte. Eine aus der Sicht der GEPS verpasste Gelegenheit, tatsächlich einmal die gesamten ersten beiden Lebensjahre in Bezug auf SID unter die Lupe zu nehmen.
Positiv ist, dass die bereits bekannten Risikofaktoren auch in dieser Studie nochmals bestätigt wurden: Bauchlage so lange wie möglich vermeiden, nicht rauchen und Überwärmung verhindern (Schlafsack und keine Bettdecke, keine Kissen, keine großen Kuscheltiere…)

Münster, 30.05.2013
Verfasserin/Autorin: Hildegard Jorch
Präsidentin der GEPS-Deutschland e.V.

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